هوش مصنوعی نقشه می‌کشد که یک آنتی‌بیوتیک جدید چگونه به باکتری‌های روده هدف‌گیری می‌کند.
پژوهشگران MIT CSAIL و دانشگاه مک‌مستر از یک مدل هوش مصنوعی مولد برای کشف نحوه عملکرد یک آنتی‌بیوتیک با طیف محدود در برابر باکتری‌های بیماری‌زا استفاده کردند — فرایندی که معمولاً سال‌ها زمان می‌برد. این مدل توانست به‌صورت خودکار نقشه‌ی برهم‌کنش میان آنتی‌بیوتیک و ساختارهای مولکولی باکتری را ترسیم کند و نشان دهد دارو چگونه رشد و متابولیسم باکتری را مختل می‌کند.
برای بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده (IBD)، مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها می‌تواند همچون شمشیری دو لبه باشد. آنتی‌بیوتیک‌های با طیف گسترده که معمولاً برای درمان التهاب‌های ناگهانی روده تجویز می‌شوند، علاوه بر میکروب‌های مضر، باکتری‌های مفید روده را نیز از بین می‌برند و همین موضوع ممکن است در طول زمان موجب تشدید علائم بیماری شود. در واقع، هنگام مبارزه با التهاب روده، همیشه نباید از چکش سنگین برای بریدن یک چاقو استفاده کرد؛ یعنی درمان باید هدفمند و دقیق باشد تا تنها باکتری‌های بیماری‌زا را هدف قرار دهد، نه کل اکوسیستم میکروبی روده را.
پژوهشگران آزمایشگاه علوم کامپیوتر و هوش مصنوعی MIT (CSAIL) و دانشگاه مک‌مستر (McMaster University) موفق به شناسایی ترکیب شیمیایی جدیدی شدند که رویکردی هدفمندتر و دقیق‌تر نسبت به آنتی‌بیوتیک‌های سنتی دارد. این مولکول که انتـرولولین (Enterololin) نام دارد، توانایی دارد تا تنها گروهی از باکتری‌های مرتبط با عود بیماری کرون (Crohn’s disease) را سرکوب کند، در حالی که بخش عمده‌ای از میکروبیوم روده را دست‌نخورده باقی می‌گذارد.
نکته قابل توجه این است که تیم پژوهشی برای کشف نحوه عملکرد این ترکیب از مدل هوش مصنوعی مولد (Generative AI model) استفاده کرد فرآیندی که معمولاً سال‌ها زمان می‌برد، اما در این پروژه، با کمک هوش مصنوعی، تنها چند ماه طول کشید.
به بیان ساده، این تحقیق نشان می‌دهد که هوش مصنوعی می‌تواند به‌طور چشمگیری سرعت کشف داروهای جدید و تحلیل اثرات آن‌ها بر میکروبیوم بدن انسان را افزایش دهد، بدون اینکه نیاز به آزمون‌های آزمایشگاهی طولانی‌مدت و پرهزینه باشد.
«این کشف به یکی از چالش‌های اساسی در توسعه آنتی‌بیوتیک‌ها اشاره دارد»، می‌گوید جان استوکس (Jon Stokes)، نویسنده ارشد مقاله جدید درباره این پژوهش، استادیار بیوشیمی و علوم زیست‌پزشکی در دانشگاه مک‌مستر و پژوهشگر وابسته به کلینیک جمیل MIT برای یادگیری ماشینی در حوزه سلامت. او ادامه می‌دهد: «مشکل اصلی پیدا کردن مولکول‌هایی نیست که بتوانند باکتری‌ها را در ظرف آزمایش بکشند ما مدت‌هاست قادر به انجام این کار هستیم. مانع بزرگ‌تر، درک این است که این مولکول‌ها درون باکتری دقیقاً چه کاری انجام می‌دهند. بدون این درک عمیق، نمی‌توان این آنتی‌بیوتیک‌های اولیه را به درمان‌های ایمن و مؤثر برای بیماران تبدیل کرد.»
انتیرولولین گامی بزرگ به‌سوی آنتی‌بیوتیک‌های دقیق و هدفمند است درمان‌هایی که تنها باکتری‌های مشکل‌ساز را از بین می‌برند. در مدل‌های آزمایشی موش با التهاب مشابه کرون، این دارو مستقیماً با اشرشیا کلی (E. coli)، یکی از باکتری‌های ساکن روده که می‌تواند شعله‌ور شدن بیماری را تشدید کند، مقابله کرد؛ در حالی که بیشتر میکروب‌های مفید و سایر ساکنان روده را دست‌نخورده باقی گذاشت. موش‌هایی که با انتیرولولین درمان شدند، سریع‌تر بهبود یافتند و میکروبیوم سالم‌تری نسبت به موش‌هایی که با آنتی‌بیوتیک متداول وانکومایسین درمان شده بودند، داشتند. به‌طور معمول، تعیین سازوکار عملکرد یک دارو یعنی هدف مولکولی‌ای که در سلول باکتری به آن متصل می‌شود سال‌ها آزمایش دشوار و زمان‌بر می‌طلبد. آزمایشگاه استوکس انتیرولولین را با استفاده از روشی موسوم به غربالگری با توان بالا (High-throughput screening) کشف کرد، اما شناسایی هدف مولکولی آن می‌توانست گلوگاه پروژه باشد. در این مرحله، تیم پژوهشی از DiffDock، یک مدل هوش مصنوعی مولد که در آزمایشگاه علوم کامپیوتر و هوش مصنوعی MIT (CSAIL) توسط گابریله کورسو (دانشجوی دکتری MIT) و رجینا برزیلای (استاد MIT) توسعه یافته است، استفاده کرد.
مدل DiffDock برای پیش‌بینی نحوه‌ی اتصال مولکول‌های کوچک به جیب‌های اتصال پروتئین‌ها طراحی شده است — مسئله‌ای که از دشوارترین چالش‌ها در زیست‌شناسی ساختاری محسوب می‌شود. الگوریتم‌های سنتی داکینگ (Docking) معمولاً با جستجوی هزاران حالت ممکن از چرخش و موقعیت مولکول و سپس امتیازدهی بر اساس قوانین از پیش تعیین‌شده کار می‌کنند، اما این روش‌ها اغلب نتایج پر‌نویز و غیرقابل اعتماد تولید می‌کنند. در مقابل، DiffDock این فرایند را به‌عنوان یک مسئله‌ی استدلال احتمالاتی (Probabilistic Reasoning) در نظر می‌گیرد: مدل از طریق یک فرآیند انتشار تدریجی (Diffusion Process)، به‌صورت تکراری حدس‌های اولیه را پالایش می‌کند تا در نهایت به محتمل‌ترین حالت اتصال برسد. «در عرض چند دقیقه، مدل پیش‌بینی کرد که انتیرولولین (enterololin) به کمپلکس پروتئینی LolCDE متصل می‌شود پروتئینی حیاتی برای انتقال لیپوپروتئین‌ها در برخی باکتری‌ها»، می‌گوید رجینا برزیلای، استاد MIT و یکی از مدیران مشترک کلینیک جمیل. او افزود: «این یک سرنخ بسیار مشخص بود چیزی که می‌تواند مسیر آزمایش‌های تجربی را هدایت کند، نه اینکه جایگزین آن‌ها شود.»
گروه استوکس (Stokes) سپس برای آزمایش صحت پیش‌بینی DiffDock وارد عمل شد. آن‌ها از پیش‌بینی مدل به‌عنوان نوعی GPS آزمایشگاهی استفاده کردند و ابتدا در محیط آزمایشگاه، گونه‌های مقاوم به انتیرولولین (enterololin) از باکتری E. coli را پرورش دادند. بررسی توالی DNA این باکتری‌های مقاوم نشان داد که جهش‌ها دقیقاً در ژن‌های مربوط به lolCDE رخ داده‌اند — همان جایی که DiffDock پیش‌بینی کرده بود مولکول به آن متصل می‌شود. سپس تیم تحقیقاتی، توالی‌یابی RNA (RNA sequencing) انجام داد تا ببیند هنگام قرار گرفتن باکتری در معرض دارو، کدام ژن‌ها فعال یا غیرفعال می‌شوند. آن‌ها همچنین با استفاده از فناوری CRISPR بیان ژن هدف مورد انتظار را به‌صورت انتخابی کاهش دادند. نتیجه‌ی همه‌ی این آزمایش‌های آزمایشگاهی یکسان بود: اختلال در مسیرهای انتقال لیپوپروتئین‌ها — دقیقاً همان مکانیسمی که مدل DiffDock پیش‌بینی کرده بود. استوکس می‌گوید: «وقتی مدل محاسباتی و داده‌های آزمایشگاهی هر دو به یک سازوکار اشاره می‌کنند، آن‌وقت است که واقعاً احساس می‌کنی به حقیقت ماجرا نزدیک شده‌ای.»
برای بارزیلی (Regina Barzilay)، این پروژه نشان‌دهنده‌ی یک تغییر اساسی در نحوه‌ی استفاده از هوش مصنوعی در علوم زیستی است. او می‌گوید: «بیشتر استفاده‌های هوش مصنوعی در کشف دارو تا به امروز، مربوط به جستجو در فضای شیمیایی و شناسایی مولکول‌های جدیدی بوده که احتمالاً فعال هستند. اما آنچه ما اینجا نشان دادیم این است که هوش مصنوعی می‌تواند توضیحات مکانیسمی هم ارائه دهد — یعنی دقیقاً توضیح دهد یک مولکول چگونه عمل می‌کند، و این موضوع برای عبور از مراحل توسعه‌ی دارو حیاتی است.» این تفاوت اهمیت زیادی دارد، زیرا تعیین مکانیسم اثر (Mechanism of Action) معمولاً یکی از کندترین و پرهزینه‌ترین مراحل در فرآیند توسعه‌ی دارو است. روش‌های سنتی ممکن است ۱۸ تا ۲۴ ماه یا حتی بیشتر طول بکشند و میلیون‌ها دلار هزینه داشته باشند. اما تیم MIT و مک‌مستر توانست این بازه را به حدود شش ماه کاهش دهد، آن هم با کسری از هزینه‌ی معمول. اگرچه انتیرولولین (Enterololin) هنوز در مراحل اولیه توسعه قرار دارد، اما فرآیند تبدیل آن به داروی انسانی از هم‌اکنون آغاز شده است. شرکت Stoked Bio، که توسط استوکس تأسیس شده، مجوز استفاده از این ترکیب را دریافت کرده و در حال بهینه‌سازی خواص آن برای مصرف انسانی است. کارهای اولیه همچنین در حال بررسی مشتقات این مولکول علیه پاتوژن‌های مقاوم دیگر، مانند کلبسیلا پنومونیه (Klebsiella pneumoniae)، هستند. اگر همه چیز طبق برنامه پیش برود، آزمایش‌های بالینی می‌توانند ظرف چند سال آینده آغاز شوند.
پژوهشگران در این مطالعه تأکید می‌کنند که یافته‌هایشان پیامدهای گسترده‌تری نیز دارد. آنتی‌بیوتیک‌های طیف محدود (Narrow-spectrum antibiotics) سال‌هاست که به‌عنوان راه‌حلی برای درمان عفونت‌ها بدون آسیب رساندن به میکروبیوم بدن مورد توجه قرار گرفته‌اند، اما کشف و تأیید مؤثر آن‌ها همیشه دشوار بوده است. ابزارهایی مانند DiffDock می‌توانند این روند را عملی‌تر کنند و راه را برای نسل جدیدی از ضد میکروب‌های هدفمند هموار سازند. برای بیماران مبتلا به کرون (Crohn’s disease) و سایر بیماری‌های التهابی روده، دارویی که بتواند علائم را کاهش دهد بدون آنکه تعادل میکروبیوم را به هم بزند، می‌تواند بهبود قابل‌توجهی در کیفیت زندگی آن‌ها ایجاد کند. در مقیاسی گسترده‌تر، آنتی‌بیوتیک‌های دقیق یا هدفمند ممکن است نقشی حیاتی در مقابله با تهدید فزاینده‌ی مقاومت میکروبی (Antimicrobial resistance) ایفا کنند. استوکس می‌گوید: «چیزی که من را هیجان‌زده می‌کند فقط خود این ترکیب نیست، بلکه این ایده است که حالا می‌توانیم فرآیند تعیین مکانیسم اثر دارو را خیلی سریع‌تر انجام دهیم — با ترکیبی درست از هوش مصنوعی، شهود انسانی و آزمایش‌های آزمایشگاهی. این توانایی می‌تواند نحوه‌ی رویکرد ما به کشف دارو برای بسیاری از بیماری‌ها، نه فقط کرون، را دگرگون کند.»
«یکی از بزرگ‌ترین چالش‌های سلامت بشر، افزایش باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک است که حتی از قوی‌ترین داروهای ما هم فرار می‌کنند»، می‌گوید ایو بران (Yves Brun)، استاد دانشگاه مونترال و استاد ممتاز بازنشسته دانشگاه ایندیانا بلومینگتون که در این پژوهش نقشی نداشته است. او ادامه می‌دهد: «هوش مصنوعی در حال تبدیل شدن به ابزاری حیاتی در نبرد ما با این باکتری‌هاست. این مطالعه از ترکیبی قدرتمند و ظریف از روش‌های هوش مصنوعی استفاده کرده تا مکانیسم عملکرد یک آنتی‌بیوتیک جدید را مشخص کند — گامی مهم در مسیر توسعه‌ی بالقوه‌ی آن به‌عنوان یک درمان مؤثر.» این مقاله را گابریله کورسو (Corso)، رجینا بارزیلی (Barzilay) و جان استوکس (Stokes) به همراه پژوهشگران دانشگاه مک‌مستر — دنیس بی. کاتاکوتان، ویان تران، جرمی الکساندر، یگانه یوسفی، مگان تو، استوارت مک‌للن و دومینیک تِرتیگاس — و همچنین استادان جاکوب مَگولان، مایکل سورِت، اریک براون و برایان کومبز نگاشته‌اند. پژوهش آن‌ها با حمایت مالی از منابع زیر انجام شده است: بنیاد خانواده وِستون (Weston Family Foundation) مرکز دیوید برِیلی برای کشف آنتی‌بیوتیک‌ها مؤسسه‌های تحقیقات سلامت کانادا (CIHR) شورای علوم طبیعی و مهندسی کانادا (NSERC) کمک مالی خانواده M. و M. Heersink بورسیه تحصیلات تکمیلی انتاریو (Ontario Graduate Scholarship) کلینیک جمیل MIT (Jameel Clinic) و آژانس کاهش تهدیدات دفاعی ایالات متحده (DTRA) از طریق برنامه‌ی کشف درمان‌های پزشکی برای تهدیدات نوظهور و جدید.